全3シーズンおよびスペシャルドラマで古畑と対峙した犯人役は、当時の日本芸能界を牽引するトップスターばかりだった。犯人が誰であるかを冒頭で明かし、古畑任三郎がいかにしてアリバイを崩していくかを楽しむ構成が、視聴者の心を掴んで離さなかった。
第1シーズンでは、記念すべき第1話の中森明菜をはじめ、歌舞伎界の巨星・坂東八十助（後の坂東三津五郎）、菅原文太や桃井かおりといった超大物がずらりと並ぶ。第2シーズンに入ると、明石家さんまや木村拓哉、唐沢寿明といった時代の寵児たちが犯人役に抜擢され、ドラマの話題性は頂点に達した。第3シーズンでも緒形拳や福山雅治、江口洋介などが強烈な存在感を放ち、スペシャル版では松嶋菜々子や山口智子など、主役級の女優陣が見事な悪役を演じ切っている。
